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发布时间:2019/03/24点击量:

  全能干细胞具有无限自我复制能力,并可以分化成所有类型体细胞、进而发育成完整生物体。2006年,Yamanaka等通过体细胞重编程技术成功将已经分化的细胞转变为诱导型全能干细胞(iPS细胞)。2009年,中国科学院动物所周琪团队在上报道利用四倍体补偿技术成功得到iPS细胞发育成的小鼠,直接证实iPS细胞具有分化发育为个体的潜能【1】。有趣的是,他们同时发现,体细胞重编程过程中确实会产生无法发育成为成熟个体、只具有部分全能性的iPS细胞

  研究人员通过比较可发育为生物个体的iPS细胞(fully pluripotent iPS cells)以及具备一定全能性但无法发育成个体的iPS 细胞(partially pluripotent iPS cells),发现调控线粒体分裂的相关基因在partially pluripotent iPS中高表达,从而导致这种细胞的线粒体呈现短小且内部结构混乱的“过度分裂”状态。

  研究人员进一步在两种具备不同发育潜能的iPS细胞中改变线粒体分裂相关基因的表达,证实fully pluripotent iPS中过表达分裂基因使其发生线粒体过度分裂会破坏其在体外的分化潜能,反之在partially pluripotent iPS中敲低分裂基因改善动态平衡则会提高其分化潜能。同时,将基因改造过的干细胞植入代孕小鼠子宫内,用四倍体补偿实验成功验证了发生线粒体过度分裂的干细胞无法发育得到正常小鼠个体。

  过表达线粒体过度分裂相关基因MFF会导致小鼠胚胎发育异常(视网膜色素层消失)

  进一步的机制研究发现,线粒体过度分裂会使得胞内钙离子水平升高、激活CaMKII,活化的CaMKII使参与全能性及胚胎发育的重要调控分子β-Catenin蛋白发生降解(下图),进而导致iPS无法获得发育成个体的分化潜能。

  总的来说,该研究首次报道了线粒体动态平衡在调控干细胞全能性及细胞命运决定中的重要作用,加深了对于体细胞重编程和胚胎发育过程的理解,有重要的理论意义。此外,鉴于目前尚未有鉴定人类干细胞全能性的金标准,本研究也为人全能性干细胞的甄别提供了参考。

  论文的第一作者是华南理工大学医学院/广州第一人民医院的钟秀颖博士。高平教授、周琪教授和张华凤教授为本文的共同通讯作者。

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